進化中的X因子掌握著索解進化謎團的鑰匙

　　□何積惠 編譯

　　查爾斯達爾文給他的論著冠以《物種起源》之名，其實，物種形成是他無法解釋的一個難題。他稱它為“謎中之謎”，甚至在時隔一個半世紀後，兩種動物為什麼會缺乏遺傳親和性的機理依然是生物學領域最令人困惑的謎團之一。

　　我們理解達爾文筆下棲息于加拉帕戈斯群島的鳴禽是如何由單一的物種進化而來的——不同的種群變得互為隔離，逐漸適應不同的環境，直到它們不再能彼此繁殖為止。然而，物種形成還會以快速發生，不必經由種群的物理隔離，這一點解釋起來要困難得多。可是，有一個單獨的基因竟匪夷所思地掌握著索解謎團的鑰匙。

　　那個基因構成了遺傳重組這一命運攸關，卻看似風馬牛不相及的過程的核心。在卵子和精子的生成期間，染色體會進行配對、交叉並交換DNA片段，將你承襲自母系與父系的基因混合在一起。這番旨在梳理遺傳物質的“洗牌”，正是賦予我們個體以特異性的本源。但重組也會在催生新的物種中發揮作用，這又是誰也不曾料想到的。

　　突破是伴隨著下述發現而取得的：控制遺傳交換的基因，還參與了在同類物種不同成員之間造成生殖不親和性的過程，而那種遺傳交換被冠以平淡無奇的名稱，叫作PR-結構域包含9或者簡稱Prdm9。Prdm9亦即俗稱的“物種形成基因”，如果它的兩種作用被證明是有聯絡的話，那麼它可能就是進化中“下落不明”的X因子。

　　排查X目標鎖定

　　有一個未經查明的基因的差異，至少在一定程度上造成了這種讓科學家費解的生殖隔離。

　　Prdm9的故事始於1974年的布拉格，當時年輕的遺傳學家伊日福雷特正供職于捷克斯洛伐克科學院。他在對兩個小鼠亞種進行雜交繁育的時候發現，雙親基因實現某種組合的雄性後代是沒有生殖能力的。進一步的雜交實驗表明：有個未經查明的基因的差異至少在一定程度上造成了這種生殖隔離。實際上，基因創造的是兩個物種。這是脊椎動物中第一個已知的物種形成基因，而且至今仍是唯一已知會引起“雜種不育”的基因。不過，在那個階段，其身份依然是曖昧不明的。

　　在迎接新千年的世紀之交，福雷特及其同事追根溯源，終於在小鼠第17號染色體剛好包含6個基因的區域裏找到了它們的物種形成基因。然後，通過有系統地排查另外5個基因，他們把Prdm9基因這名“罪犯”逼得陷入了走投無路的絕境。

　　在牛津大學，進化生物學家克裏斯龐廷也同時開始實施一項看似毫不相關的研究計劃：通過翻檢人類基因組，搜索使我們變得獨一無二的基因。“如果想要了解是什麼使人類成為人類的緣由，那就得探明哪個基因在人類身上的進化速度最快。”龐廷説。令他頗感意外的是，他不期然地遇到了幾個月前受到福雷特追蹤的同樣基因——Prdm9。“它以人類歷史上進化最快的基因而著稱。”龐廷聲稱。人類與黑猩猩的差異涉及Prdm9中7%以上的DNA鹼基，超出了物種間平均差異的5倍。

　　龐廷覺得奇怪的是，為什麼他在搜尋進化“短跑運動員”中竟會挖掘出一個所謂的物種形成基因，而不是影響語言或大腦等人類特異性狀的某些要素呢？隨著他的視野漸趨開闊，答案變得明明白白：縱觀整個動物王國，從嚙齒目動物和海葵到蝸牛和蠕蟲，Prdm9是以超常的速率在實現進化的。這完全不是人類所獨有的特徵。

　　探明X的功能

　　是什麼基因釀成了這種局面呢？你猜得沒錯，正是X——Prdm9，它在激活重組熱點方面起著決定性的作用。

　　龐廷拘囿於人類特異性的探索走進了死衚同。但是，福雷特唯有內行才懂的小鼠基因卻開始愈益顯示令人感興趣的一面。它是一個具有明顯進化作用的基因，卻又跟不育這一進化死衚同相挂鉤。毫無疑問，解決矛盾的關鍵在於探明Prdm9的功能。“沒有一種基因會通過進化而造就不育小鼠。”亞利桑那大學的進化遺傳學家邁克爾納赫曼説，“Prdm9在雜種不育中的作用是其正常功能純屬偶然的副産品。”但那種功能又是什麼呢？答案很快就有了，可是，它卻來自另外一個方向。

　　遺傳重組最初是在一個世紀前得到表述的，但這方面的研究自從1931年遺傳學家兼諾貝爾獎得主芭芭拉麥克林托克論證交叉機理以來沒有取得多大的進展。然而，著眼于整個基因組的測序能力，再度激發起對重組特別是交叉究竟發生在哪這個問題的興趣。人們一直想當然地認為，它是從基因組的這一端向另一端隨機發生的，但更縝密的檢視卻揭示了交叉事件至少有80%發生在所謂的重組熱點上。(在人類基因組中至少有25000個這樣的點，雖然在卵子或精子生成時只有極少數處於激活狀態。)如果説熱點的存在是為了從基因組的要害區起給交叉鋪設渠道的話，那麼這樣佈局是合乎情理的。“重組包括斷開DNA，而你在修復DNA的時候往往會犯錯誤。”牛津大學的統計遺傳學家吉爾麥克維恩説。所以，緊扣熱點而不為基因所羈絆，當然可能被視為一件好事。

　　然後，時至2008年，麥克維恩和他的同事西蒙邁耶斯發現，大約40%的熱點具有相同的含有13個鹼基的DNA序列或基元，他們意識到或許有某種機制會自動導向激活熱點和觸發重組的基元。最有可能擔當這一職責的是所謂的鋅指蛋白，亦即辨識特定的DNA序列並與其相結合，通常有助於啟動轉錄過程的鑰匙狀分子。

　　去年，有三個研究小組獨立驗證了參與其間的蛋白。按照麥克維恩、法國人類基因組研究所的貝爾納德馬西和美國傑克遜實驗室的肯尼斯佩根所率領小組的説法，這的確是鋅指蛋白。那麼，是什麼基因釀成了這種局面呢？你猜得沒錯，正是Prdm9。三項研究綜合在一起所提供的強有力證據，指向了Prdm9在激活重組熱點方面所起的決定性作用，其中至少有40%包含著麥克維恩所説的13鹼基基元。參與研究的人大多認為，Prdm9或許發揮著一種更加無所不在的作用，而且還能識別其他熱點基元，只是目前尚無其他基元被“驗明正身”。

　　X為什麼進化很快

　　Prdm9就是為變化而構築的。經它編碼的蛋白質有好些鋅指，人類版本大多為12或13個。

　　有關Prdm9功能的發現，至少能進一步彰顯它為什麼進化得那麼快的原因。每次發生交叉的時候，斷開點周圍的DNA序列就會丟失一部分，從而抹掉染色體上與Prdm9蛋白相結合的熱點基元。細胞會通過複製其他配對染色體中未受損區域的序列，藉以補綴這個漏洞。但是，偶爾也有個體在僅存染色體的那個部位攜帶熱點基元，只要一修復就會將熱點抹掉。於是，當卵子和精子生成之際，熱點理應會隨著時間流逝而一個接一個地逐漸歸於消隱，直到什麼也不剩為止。顯然，那種情景並沒有發生，Prdm9提供了理由：如果説多數基因的突變每每帶有破壞性的話，那麼任何改變Prdm9鋅指蛋白的突變只不過是更動與它結合的DNA序列，逐漸形成新的熱點基元。“既然需要重組，你就不會希望基元遭到侵蝕。”麥克維恩説，“但是，如果你擁有的基因會不斷改變與它相結合的對象，侵蝕也就不成問題了。你可以趁它尚未構成威脅之前給基元挪動一個位置。”

　　更何況，Prdm9就是為變化而構築的。經它編碼的蛋白質有好些鋅指，人類版本大多為12或13個，它們的編碼序列依次經排列而形成一個有小衛星之稱的結構。出於尚未被完全理解的原因，小衛星的突變傾向尤為顯著，所以Prdm9仿佛是全副武裝地同侵蝕熱點展開進化競賽的。事實上，據麥克維恩推測(但還無法證明)，Prdm9蛋白的鋅指可能在Prdm9基因本身內部即同基元相結合，成為靠自身實力而存在的重組熱點，所以會表露出甚至進化更快的傾向。

　　由此勾勒出的是一幅基因組紛繁忙碌的圖像。熱點會按照超過數百上千代的延時序列，始終忽隱忽現地貫穿于整個基因組，而推動變化如擊鼓般一刻不停的“引擎”正是Prdm9。這一事實至少意味著：攜帶不同Prdm9基因變異的個體，它們動用的熱點是不一樣的，甚至採取的重組策略也是不盡相同的。麥克維恩指出，這一點還有可能對不同的人易患遺傳疾病的傾向産生影響，因為重組中導致對DNA意外複製或刪除的誤差，常會引起諸如進行性神經性肌萎縮和某些遺傳性神經病等的特殊疾病。

　　X或許普遍存在

　　繁殖隔離基因或許會成為動物中某種普遍存在，因而顯得無比美妙。

　　照此説來，Prdm9在重組中的作用就能解釋其極為快速的進化了，那麼它同物種形成又有什麼聯絡呢？以某種方式指定染色體交換物質的點，是否使Prdm9強大到足以令卵子和精子無法形成某種組合，或者説，這兩種獨立的能力是否是純屬偶然地被結合進一個基因的？多數研究人員傾向於第一種解釋。“其中存在某種共同機制是言之有理的。”福雷特説。

　　Prdm9變異不親和的小鼠，顯然是不會生育的，但眼下還沒有人甚至去探尋Prdm9與小鼠以外物種的不育聯絡。然而，我們又確切地知道，不同譜係的人類有時候會攜帶Prdm9的不同變體。例如在多數歐洲人的身上，Prdm9蛋白有13個鋅指，但是數字從8至18不等。經福雷特雜交的小鼠，倘若遇到如此懸殊的差異，那是足以繁衍出不育後代來的。這一點是否對人類同樣適用呢？龐廷認為這是值得深入探究的。“這種基因變異猶如打入的楔子，可能正在離間我們人類不同地區的種群。”他説。

　　這是一個誘發好奇心的構想，但直到今天，似乎仍沒有證據為它提供依託。發明DNA指紋識別技術的亞列克傑弗裏斯和他在英國萊斯特大學的同事，將承襲自雙親版本相同的Prdm9的男子跟承襲不同版本的男子作了精子計數比較。據研究小組一位成員透露，按照精子採樣中的DNA當量來估算，版本“混雜”的男子並不存在精子計數降低的傾向。

　　當然，精子計數不是衡量繁殖力的唯一標桿，同理解Prdm9與雜交不育的聯絡也沒有太大的瓜葛。當前的問題是：重組熱點相異的兩個個體為什麼會形成不親和性的原因仍不明確。繼續研究小鼠可望通過揭示Prdm9與其他基因的相互作用來解決這個問題。Prdm9固然是主角，但沒有一個基因完全是孤立運行的。事實上，除了福雷特在X染色體上鎖定的Prdm9外，還有一個身份未知的基因也成為關注的焦點。一旦這些“角色”的來龍去脈都搞清楚了，可能會更容易理解Prdm9是否和如何促成包括人類在內的其他物種的不育的。

　　“我們可以推測的是，生殖隔離基因或許會成為動物中某種普遍存在，因而顯得無比美妙。”福雷特説。如果事情真是這樣，那麼Prdm9將會成為索解達爾文物種分裂之謎的一把鑰匙。屆時，參與貌似無關痛癢的遺傳交叉過程的基因，才真正稱得上是進化的X因子。