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  癌症一直是人類健康的重大威脅,複雜的致癌原因、多樣的癌症種類以及癌細胞本身生長速度快而又“長生不死”的特點等,使得癌症的治療困難重重,至今未被人類攻克。

  治療癌症的手段有很多種,比如手術切除、放療、化療、單株抗體療法等,但這些方法的目標是一致的:徹底清除癌細胞而不傷害到正常細胞。所以像傳統放化療這種“殺敵一千自損五百”的方式並不理想。科學家們正在努力研究可特異性殺死癌細胞的治療方法,而剛剛發佈的一個以基因改造人體免疫細胞來殺死癌細胞的研究,就將癌症治療又向前推進了一步。

抗癌:免疫系統是剛出鞘的利劍

  2011年8月10日,《科學》雜誌下屬刊物《轉化醫學》和《新英格蘭醫學期刊》同時發佈了一項研究成果,一群來自賓夕法尼亞大學的科學家,將一個基因放入人體的免疫T細胞裏,使得這種T細胞能夠特異性地識別一種只存在於免疫B細胞表面的抗體並殺死這些細胞。基因改造過的T細胞注射回人體後,成功治療了3個慢性粒細胞白血病(CLL,一種B細胞癌症)病人,使他們的病情得到了很好的緩解[1][2]。

  人類免疫系統本身就具備消滅異常、危險細胞的能力,而免疫T細胞的職責就是識別出異己細胞(比如細菌)並殺死它們,基於它的這個特性,科學家們從很早以前就開始思考如何“命令”T細胞去攻擊癌細胞,但苦於沒有發現理想的方式。

  賓夕法尼亞大學的布魯斯萊文(Bruce L. Levine)和他的同事們想到了這樣一個方法:給T細胞植入一個基因,讓T細胞能夠合成一種受體;這種受體可以特異性地識別B細胞表面的某種分子,一旦完成識別,T細胞就會進入戰鬥狀態直接銷毀被識別的細胞。經過動物實驗以後,萊文把這個療法帶向了臨床,3個患有慢性粒細胞白血病且對化療藥物抗性嚴重的重症病人加入了臨床試驗。研究團隊按照一定比例先從病人身上取出部分T細胞,然後植入目標基因,確定表達後再重新注射回病人體內。

  也許這三位重症白血病患者只是抱著“死馬當活馬醫”的想法加入臨床試驗,但這種療法真的讓他們得以重生。接受治療後,他們的病情明顯好轉,體內的癌細胞數量大幅下降(平均每個病人體內被殺死的癌細胞重達1千克),甚至有兩人血液中的癌細胞完全消失了。經過計算,發現每一粒改造過的T細胞平均可以殺死至少1000粒癌細胞。不止如此,科學家還發現即使是注射治療半年到一年後,依舊可以在血液中檢測到改造過的T細胞。它們形成了自己的記憶細胞,這樣當再次偵測到癌症細胞時身體便可快速做出反應,將敵人扼殺在襁褓之中。

  萊文説,這些T細胞的好處在於不必像化療藥物那樣持續給藥,細胞是“活的、動態的、不斷分裂的藥”,一次注射,持久保護。

  不過這種新穎的療法並非完美,還有待改進。比如T細胞所能做到的只是特異性識別“B細胞”,而非特異性識別“癌變的B細胞”,這必然會造成對健康B細胞的誤傷,影響病人的免疫系統。不過目前的結果表明除B細胞發育不全外,其他受到影響的B細胞指標都可以在注射治療後逐漸恢復。此外,這種療法的副作用還包括不同程度的發熱、寒戰,還有人出現呼吸困難並一度出現心功能障礙。因此實施治療後的嚴密監測至關重要。

  另外,T細胞殺死癌細胞主要依靠它們釋放的細胞因子等免疫成分,如果治療中注射的劑量太大或者注射太快,都有可能造成細胞因子水平急劇升高而威脅病人的生命,所以如何針對不同的病人情況控制好劑量和注射速度也是關鍵問題[2]。

HIV也來湊熱鬧?

  微博上有人提到這個研究時,用了“從病體抽出對抗疾病的白血球,將艾滋病的HIV病毒注入白血球培育新基因種”的字眼來描述試驗方法,讓人看了不禁擔心:用艾滋病病毒HIV來抗癌安全嗎,會不會使病人感染上艾滋病呢?

  其實這是對治療方法産生了誤解。鋻於HIV的特點和危險性,科學家在將基因轉入T細胞時,所用的載體其實是改造過的HIV。

  病毒識別宿主,靠的是蛋白質外殼上的糖蛋白。HIV之所以可怕,就是因為它特異性識別的剛好是免疫系統的重要組成部分——免疫T細胞。當人感染了HIV,它們就會集中攻擊免疫T細胞,利用T細胞為自己合成蛋白質和RNA繁衍後再破壞細胞,使免疫系統走向崩潰。

  但除了可怕的一面,HIV亦可以作為人類轉基因的工具,將特定的基因片段載入目標細胞。HIV是一種慢病毒(慢病毒是一種可以作為載體的病毒)[3],慢病毒作為載體有自己的優勢,相比其他病毒載體通常只能感染會分裂的細胞,慢病毒可不管細胞分裂不分裂,都有辦法把自己合成的DNA夾塞到宿主細胞的DNA中,且成功率很高。

  雖然依舊披著HIV的蛋白質外殼,這種被改造之後用做載體的HIV只能被叫做“假病毒”。這種冒牌貨的遺傳物質RNA中只包含少數幾個原HIV的RNA片段,其他大部分都是人工製造序列拼接而成,這其中並不包括使HIV能夠繁衍和産生危害的基因[4]。改造過的HIV還是可以特異性識別T細胞,把攜帶的遺傳物質插入T細胞的DNA,但卻不會複製繁衍造成危害,只是一個無害的工具型載體。所以,用改造過的HIV做載體是不會讓細胞感染HIV的,病人也就更不會因此感染艾滋病了。

  不過使用改造過的HIV做載體確實有風險,但風險不在於艾滋病,而在於載體將反轉錄出的DNA插入人體細胞的DNA時是隨機的,而這種隨機改變有可能會造成細胞癌變。不過不用擔心,萊文跟同事做過一個前期研究,證明了他們所使用的這種載體較為安全,致癌率低,臨床試驗中沒發現問題[5]。

癌症治療又前進一步

  利用基因改造的T細胞殺死癌細胞的方法,把癌症治療又向前推進了一步。俄勒岡州普羅維登斯癌症中心(Providence Cancer Center )的沃爾特厄巴(Walter Urba)説,這種新的治療方法不單只為慢性粒細胞性白血病帶來了曙光。作為癌症免疫治療方面的專家,厄巴覺得“我們還可以去找乳腺癌的特異性受體,前列腺癌的特異性受體……這種方法包含巨大的潛力,可以應用到其他的癌症治療中”[6]。

  當然厄巴也指出了一些問題,比如現在的臨床研究病人數量太少。想要證明這種療法對於慢粒白血病病人普遍有效還有很多工作要做。“這結果令人興奮,並且有著巨大的前景,但還是要記住這麼幾個病人和這麼短的追蹤時間還不夠。現在我們需要看到更多的研究。”

參考文獻:
[1] Porter, D.L., et al., Chimeric Antigen Receptor-Modified T Cells in Chronic Lymphoid Leukemia. N Engl J Med, 2011.
[2] Michael Kalos, e.a., T Cells with Chimeric Antigen Receptors Have Potent Antitumor Effects and Can Establish Memory in Patients with Advanced Leukemia. Translational Medicine, 2011 3(95).
[4] Dull, T., et al., A third-generation lentivirus vector with a conditional packaging system. J Virol, 1998. 72(11): p. 8463-71.
[5] Levine, B.L., et al., Gene transfer in humans using a conditionally replicating lentiviral vector. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 2006. 103(46): p. 17372.

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channelId 1 1 冒牌HIV讓免疫細胞如虎添翼 1 癌症一直是人類健康的重大威脅,複雜的致癌原因、多樣的癌症種類以及癌細胞本身生長速度快而又“長生不死”的特點等,使得癌症的治療困難重重,至今未被人類攻克。