2002年，國務院機構改革，國資委掛牌，李毅中調任黨委書記、副主任。跨過從事了30多年的石油行業，他成為196家中國最核心國企的出資人代表，開始打理6.9萬億關乎國計民生的國有資産。
　　上任後，他警告一些央企負責人薪酬過高，他反對大型企業管理層收購，提出5項禁令。有人戲稱，他是“媳婦熬成婆”，得到的回答是，“國資委不會成為婆婆”。

　　2005年，國務院將原為副部級的“國家安全生産監督管理局”升為正部級，更名“國家安全生産監督管理總局”。李毅中迎來了新的挑戰：首任安監總局局長。
　　這一年，臨危受命的李毅中打響了煤礦安全的攻堅戰。也是這一年，他的身影頻頻出現在媒體上，背景卻無一例外的都是礦難現場。

　　2008年，工信部掛牌，李毅中成為歷史上第一任工信部部長。從雷厲風行的救火隊長到奔忙不息的馬前卒，63歲的他，繼續著沒有週末、上班時間“五加二”、“白加黑”的工作強度。他説，這是自己熟悉和熱愛的領域，這裡有他對中國工業的深厚情感。
　　不敢懈怠、日夜兼程。在國産汽車吉利迎娶美國福特的婚禮上，他是證婚人；在騰訊和奇虎360的交火糾紛中，他是協調者。中國工業信息企業的每一寸進步，都離不開李毅中這個名字。