癌症疫苗點燃新希望

環球科學第11期封面

　　FDA最近批准了首支治療性癌症疫苗—— 用於治療前列腺癌的Provenge，另外還有多種通過增強免疫系統來對抗癌症的藥物在臨床實驗中也取得了良好的結果。這一切都表明我們正在進入癌症疫苗研發的新紀元，治療性癌症疫苗在下一個十年裏必將扮演非常重要的角色。

　　撰文 埃裏克馮霍夫(Eric von Hofe)

　　翻譯 胡晨

　　數十年來，癌症專家為患者提供的治療手段主要有三種：手術治療、化療和放療(有些癌症倖存患者將這套鐵三角療法形象地稱為“尖刀、毒藥和烙鐵” ) 。

　　多年來，對這些公認療效不夠理想的治療方法持續進行的改進，使其嚴重的副作用變得越來越可控。與此同時，治療效果也有了顯著提升。另一方面，對於某些癌症，已經出現了新型靶向藥物(如赫賽汀和格列衛) 。總的來説， 過去三十多年間，侵襲性癌症患者群體的平均五年生存率已經從50%提高到66%。但是，許多癌症患者的壽命還是不能達到正常人的水平。

　　很久之前，研究人員就猜測，如果能弄清如何刺激機體自身的免疫系統來更有力地對抗惡性腫瘤，他們就將新添一種可以顯著地提高癌症患者生存機會，卻又不産生嚴重副作用的武器。但是數十年來，這一領域的研究遭遇了一次又一次的失敗。例如，20世紀80年代，人們曾對一種被稱為干擾素的免疫分子寄以厚望，認為它能激發機體防禦機制從而治療大部分甚至所有癌症。然而，經過多年研究之後，這一夢想最終還是破滅了。如今，干擾素在癌症治療中佔有一席之地，但並不是人們曾經盼望的靈丹妙藥。

　　在本世紀最初的十年裏，研究人員對各種與疫苗相關的治療方案進行了大量的臨床實驗，但似乎都沒有奏效。人們開始覺得，長期以來一直盼望的那種通用型廣譜抗癌武器恐怕是不可能找到了。

　　事情並未到此為止。2010年夏天，美國食品及藥品管理局(FDA)批准了第一種用於治療癌症的疫苗，這預示著在激發免疫系統來抗癌的研究中，出師不利和陷入絕境的時代可能已經過去了。這種名為“Provenge”的藥物雖然不能治愈癌症，但與標準的化療協同使用後，它已經使數百名晚期前列腺癌患者的生命延長了數月。

　　這一峰迴路轉，得益於科學家對一些基礎性假設的重新審視，包括免疫系統如何對抗癌細胞，以及癌細胞如何反抗免疫攻擊。

　　如今，癌症研究人員謹慎而樂觀地認為，我們能夠研發出更多的能特異性增強免疫的療法，新的療法將可以常規性地與手術治療、化療和放療聯合使用以征服癌症，而由此引發的副作用最多只相當於一次重感冒。

　　新的希望

　　我們當中有許多人特別關注治療性癌症疫苗。人們熟知的大部分疫苗， 是在第一時間阻斷那些可能造成大腦損害(麻疹) 、癱瘓(脊髓灰質炎)或肝癌(乙肝病毒)的特定感染，以免産生嚴重後果。與此不同的是，治療性癌症疫苗能夠訓練機體識別並摧毀機體組織內既有的癌細胞，並且在治療結束後能長期保持對惡性腫瘤細胞的殺傷作用。

　　研發這樣的疫苗，説起來容易做起來難。大部分預防性疫苗能激發一種簡單的抗體反應，通常能有效應對多種感染。比如對於流感病毒，抗體只須黏附在病毒上就可以阻止它們感染細胞。但是，通常情況下，抗體反應不足以殺死癌細胞。

　　對於這樣的任務，免疫系統需要激活被稱為“T細胞”的一個細胞群體。人體內主要有兩種類型的T細胞。科學家通常以細胞外膜上各種名為受體的特異性蛋白，如CD4和CD8，來區分不同的T細胞類群。表面具有CD8受體的一類T細胞特別擅長直接摧毀惡性腫瘤細胞，前提是經過誘導，它們能把癌細胞識別為危險分子(這些T細胞因具有CD8受體而被稱為CD8+ 細胞) 。

　　儘管相關的免疫機制非常複雜，但是創造癌症疫苗並不是新主意。早在19世紀末(人們知道CD8+細胞則是很久之後的事) ，威廉 科萊(Willam B. Coley)就已經在治療中對癌症患者注射一種後來被稱為科萊毒素的物質了。科萊是一名骨科醫生，當時他工作的醫院就是現在紐約的斯隆-凱特琳癌症中心(Sloan-Kettering Cancer Center) 。 一些經歷過短暫的重度感染後，腫瘤似乎完全消失了的病例報告激起了他的興趣。在一次模擬引發這種感染但並不會造成致命後果的嘗試中，他製備了一種混有兩種致命細菌的溶液。他溫和地加熱這種溶液以殺死細菌並消除其危害。不過，混合液中仍有大量的細菌蛋白足以使患者機體出現免疫反應——高燒。

　　科萊猜測，高燒能激發受試患者衰弱的免疫系統，使之能夠識別並攻擊體內處於異常生長狀態的病灶。他每天給患者注射濃度逐漸提高的死細菌混合液，以此來延長人工造成的患者發燒時間。接受毒素注射治療的患者，生存時間明顯超過了未接受治療的患者。科萊認為他提供的毒素就是一種抗癌疫苗，這種觀點不無道理。

　　到了20世紀50年代，醫生開始採用化療來獲得更穩定的效果，科萊的細菌毒素療法淡出了人們的視野。與此同時，研發疫苗來治療癌症的整個想法也陷入了停滯狀態。

　　不過，對免疫系統及其在對抗癌症中所扮演的可能角色的研究並未停止。

　　1909年，保羅 埃爾利希(Paul Ehrlich)首先提出免疫系統在不停地巡邏並摧毀新生的癌細胞，隨後研究者不斷地提出證據支持這一觀點。這個被稱為“免疫監視” (immune surveillance theory)的理論在20世紀80年代得到了進一步的證明。研究人員觀察到人體細胞內存在高頻自發突變，理論上由此導致的惡性腫瘤發生率比實際檢測到的高很多。因此，機體內應該存在某種未知機制，能自行發現和摧毀大量癌細胞。

　　實驗證據表明，即使偶然有腫瘤成功逃脫被清除的命運，免疫系統仍然能堅持作戰，只是效果不再那麼顯著。病理學家早就指出，腫瘤常常被免疫細胞浸潤，結果腫瘤就像是“不能癒合的傷口” 。此外，進一步的實驗表明，腫瘤生長時會釋放出越來越多的能夠有效抑制T細胞的物質。那麼，接下來的問題就是，如何設計癌症疫苗，使勝利的天平偏向能消滅腫瘤的T 細胞這一側。

　　2002年，一種答案開始浮出水面。

　　當時，美國癌症研究所(National Cancer Institute，NCI)的一個研究組指出，一種被稱為CD4+細胞的T細胞是引發有效抗癌應答的關鍵。CD4+細胞有點類似于免疫系統中的“將軍” ，它們向執行實際殺傷任務的“士兵”下達關於攻擊目標的命令，在這一場景中擔當“士兵”角色的是CD8+細胞。

　　這個由斯蒂文 羅森伯格(Steven Rosenberg)領導的NCI 研究組，從13名腫瘤已經轉移並擴散到全身的晚期黑色素瘤患者中提取了T細胞。研究人員在試管中選擇性地激活提取出來的免疫細胞，使之對黑色素瘤細胞發起攻擊。隨後，他們又大量培育和增殖這些激活的免疫細胞，再將它們回輸到患者體內。這個NCI研究組採用的方法被稱為過繼免疫療法(adoptive immunotherapy) ，實際上是一種免疫細胞自體移植(經過體外人工改造) ，因此不同於使免疫系統自身在體內産生靶向細胞的接種免疫療法。

　　在此之前，只使用CD8+細胞的過繼免疫療法完全沒有效果。但是，當NCI研究組在混合物中加入CD4+細胞後，結果就完全不同了。6名患者體內的腫瘤明顯縮小，其中2人的血液檢測顯示在治療結束9個月之後，他們自身仍然能産生抗癌效果很強的免疫細胞。大多數情況下，這種治療只會使患者經歷短暫的流感樣症狀，儘管有4名患者遭受了複雜的自身免疫反應導致局部皮膚色素減褪。

　　NCI的研究結果令人信服地證明：基於T細胞的免疫應答確實可以被增強到恰好足以摧毀腫瘤的程度。實驗中，每名患者所需的免疫細胞數量有點驚人，超過700億個CD8+細胞和 CD4+細胞，按體積來説大約是幾百毫升。

　　但是，現在科學界至少已經相信，通過增強免疫進行抗癌治療是可行的。接下來的步驟就是找到更簡單的可以實現相同效果的方法——也就是不必從體內提取細胞、在體外大量增殖然後回輸到體內。換句話説，應該可以使機體自身産生它所需要的這部分細胞，而這正是有效的疫苗刺激機體做出應答後所發生的事。

　　多重策略

　　當羅森伯格的研究組發現，癌症疫苗必須同時激活CD4+ 細胞和CD8+細胞才能發生作用時，我和我在Antigen Express 公司的同事都感到十分欣慰。我們此前曾經基於動物研究的結果提出過相同的觀點，並把我們公司的未來基本上押在這一信念上。

　　從根本上説，構建癌症疫苗需要三個要素。第一是決定一種惡性腫瘤中應該被免疫系統識別為外源物和殺傷靶標的具體分子特徵(即抗原)。第二是決定如何向免疫系統中導入能夠推動免疫系統攻擊癌細胞的起動因子(即疫苗)。第三則是決定針對哪些癌症患者以及在發病過程中的哪個階段注射疫苗。

　　在過去數年中，生物科技産業的研究者考察了許多種蛋白以及蛋白片段(多肽)作為起動因子來驅動免疫系統攻擊癌細胞的潛力(激活免疫系統可能的辦法還包括，使用編碼癌細胞特異性蛋白的遺傳物質片段，甚至是經過輻射處理胞) 。結果表明，導致癌細胞生長失控的遺傳變化也胞內某些蛋白的表達量遠遠超過機體內其他任何地們在內有十多家公司已經篩選出一些多肽，它們都滿足前兩個要求：起動因子和導入機制。

　　多肽疫苗特別引人注目的部分原因是，這些蛋小巧，合成費用不高且易於操作，這意味著很容易可以大規模生産的疫苗。同時，不同類型癌症的大都發現了這些已經被鑒定的多肽，可以將它們打包使用，這樣醫生就不必像基於細胞的免疫療法那樣單獨製作疫苗。另外，迄今為止測試過的所有多肽用相對來説都比較溫和，僅有諸如注射位置暫時性或者其他流感樣症狀。

　　十年前，Antigen Express公司的科學家對一種一些關鍵性改造，這種多肽曾經被用在一種實驗性疫苗中。這個特殊的蛋白被稱為HER2，正是治療腺癌的單克隆抗體藥物“赫賽汀”的靶標。

　　我們的研究人員發現，只要在這種多肽中增加4個氨基酸，就能非常顯著地提高其激活CD4+細胞和CD8+細胞對抗那些表達HER2的乳腺癌細胞的能力。這是一個突破，我們把整個公司的未來都押在它上面。一個獨立的研究組比較了我們的 HER2增強型疫苗和其他兩種只用來激活CD8+細胞的多肽疫苗，他們在今年早些時候發表的初步數據表明，我們正沿著正確的方向前進。

　　另外一些公司，比如FDA最近批准的藥物Provenge的製造商Dendreon公司，則押注在其他方向上。Dendreon公司和另外幾家公司的路線是直接向一種被稱為樹突狀細胞的免疫細胞提供特異性靶標。樹突狀細胞遍佈全身，特別是在與外界接觸的組織中(如皮膚和消化道的表面) 。樹突狀細胞就像免疫系統的 “哨兵” ，會向T細胞警告機體出現問題了。不過，免疫細胞只能從遺傳背景完全相同的其他免疫細胞那裏接受指令，因此必須從每個患者體內單獨提取樹突狀細胞，經癌細胞特異性蛋白處理後再回輸到體內——這種治療的一個完整療程所需費用大約是93 000美元。副作用包括寒戰、發燒、頭痛，少數情況下會出現中風。一次短期臨床實驗證明，採用Provenge治療的晚期前列腺癌患者的平均生存時間比未接受治療的患者至少長4 個月。

　　未來之路 Dendreon公司的Provenge獲得FDA批准，而包括我們在內的多家公司進行的臨床實驗也獲得了前景良好的初步數據，這一切表明我們正在進入癌症疫苗研發的新紀元。不過，隨著科學家在這一前途光明的新興領域內更加深入的探索，我們發現不能用評價放療和化療的標準來衡量免疫療法的抗癌效果。放療和化療見效很快——在幾週之內腫瘤縮小就説明治療有效，否則就是無效。但是，幾個臨床實驗的數據表明，在用癌症疫苗進行治療後，免疫系統可能需要一年的時間才能真正表現出持續性的抑制腫瘤生長的效果。

　　這樣一段延遲並不令人吃驚，因為免疫系統需要許多誘導才能攻擊那些看起來和正常細胞相差無幾的癌細胞，這與細菌或病毒完全不同。免疫耐受(即免疫系統拒絕攻擊機體自身的細胞)被破壞可能是製造有效的治療性疫苗的最大障礙。另一個令人驚訝的事情是，採用癌症疫苗治療之後，腫瘤看上去似乎還在增大。不過，對腫瘤組織的分析表明，這種增大可能是由於免疫細胞的侵入而不是腫瘤細胞的增殖。

　　迄今為止，免疫系統對正在研發中的各種治療性癌症疫苗的響應似乎都比較緩慢，不過，由此可以得出兩條重要的中間推論。第一，對於早期癌症患者，他們體內的腫瘤還沒有大到能抑制免疫系統的程度，他們還有足夠的時間期待一次更強烈的免疫應答來摧毀腫瘤，這時候單獨使用癌症疫苗可能是短期內最有效的辦法。第二，對於晚期癌症患者，通常情況下可能需要先採用常規療法使腫瘤縮小，然後使用癌症疫苗才能獲得療效。以小腫瘤或者正在縮小的腫瘤作為起點是非常重要的，因為長期的大腫瘤比新生的小腫瘤更善於抑制和攻破免疫系統。它們擁有更多細胞，能釋放出更多種和更大量的免疫抑制物。晚期癌症患者體內的腫瘤可能多得讓健康的免疫系統應付不過來。

　　儘管存在這些障礙和複雜因素，但是研究結果給出的信號是明確的： 患者自身的免疫系統可以被有效地增強，用以對抗癌症。這給學術界和産業界那些已經面對太多挫折的研究者帶來了巨大的鼓舞。此前被當作失敗而終止的臨床實驗正在被重新審視，以確定是否有免疫應答的證據曾被忽視。事實上，曾經有一種潛在的前列腺癌疫苗(Prostvac) ，雖然在臨床實驗中沒能達到最初預設的目標——使腫瘤不再增長，但它確實提高了患者的整體生存率。當然，這個發現到來之前，研發Prostvac 的那家小型生物科技公司就已經因為在臨床實驗中沒能達到初始目標而倒閉。幸運的是，另一家公司獲得了繼續開發這一藥物的權利。

　　作為這個産業中的倖存者，我們已經習慣了多年來令人沮喪的結果， 我們只能越過挫折向前看， 卻又無法作出太多的承諾。但是，最近幾年間，來自實驗室研究和臨床實驗的證據使得越來越多的研究者相信，與手術治療、化療和放療相比，治療性癌症疫苗在下一個十年裏必將扮演非常重要的角色，有效治療一些困擾人類的高發癌症。

　　本文譯者 胡晨在浙江大學醫學院獲得博士學位，目前任職于浙江大學醫學院附屬第一醫院肝膽胰外科，從事外科臨床工作和肝癌腫瘤學研究。