導致關節軟骨病理性鈣化的元兇找到了

　　◎梁 夏 本報記者 張 強

　　近日，空軍軍醫大學口腔醫院焦凱副教授團隊的一項研究揭示了自噬型鈣化囊泡啟動骨關節病軟骨病理性鈣化的核心機制，併發現利用組蛋白去乙酰化酶6(HDAC6)抑製劑可阻斷自噬型鈣化囊泡的釋放，實現骨關節病軟骨病理性鈣化及退變的逆轉。這一發現為臨床預防及阻斷骨關節病進展提供了新策略，也為動脈粥樣硬化、異位骨化等病理鈣化疾病發病機制的認識和臨床防治策略的研發提供了新思路。相關論文發表于國際學術期刊《科學進展》上。

　　自噬型鈣化囊泡對軟骨鈣化起關鍵作用

　　關節軟骨漸進性退變是骨關節病最主要的病理改變。大量臨床及基礎研究顯示，軟骨病理性鈣化是導致骨關節病軟骨退變的關鍵致病機制之一。

　　軟骨病理性鈣化通過誘導軟骨細胞表型改變，最終呈現出一種病理狀態。這些病態的軟骨細胞通過有絲分裂增加自身數量，並通過分泌炎症因子、降解軟骨基質引發組織炎症，最終發生凋亡。凋亡小體在吸收鈣離子後又會成為新的病理性礦化結晶，循環往復，致使軟骨退變加重、剝脫。這會使病情惡化，並最終導致相關的關節功能障礙。

　　“因此，骨關節病軟骨病理性鈣化是導致骨關節病軟骨退變致病過程的關鍵環節。此前它的分子機制尚不清楚，這是我們這項工作的主要著力點和突破口。”焦凱説。

　　記者了解到，在這項研究中，焦凱團隊通過構建大鼠顳下頜關節骨關節病模型，首次發現骨關節病早期關節軟骨即可出現病理性鈣化，隨病程延長軟骨鈣化程度加重，且軟骨退變區有大量鈣化囊泡，該囊泡表達細胞自噬標記分子——微管相關蛋白I輕鏈3(LC3)。骨關節病軟骨細胞內LC3陽性鈣化囊泡(自噬型鈣化囊泡)顯著增多，它與溶酶體結合受阻，以細胞外囊泡形式釋放到軟骨基質中，可介導II型膠原鈣化。

　　“進一步研究發現，抑制細胞自噬則可顯著阻斷上述鈣化活動。因此，自噬型鈣化囊泡在骨關節病軟骨病理性鈣化中起到了核心關鍵作用。”焦凱説。

　　恢復軟骨細胞微管穩態可逆轉鈣化

　　“我們的研究揭示了HDAC6所介導的α-微管蛋白去乙酰化及微管失穩態，是自噬型鈣化囊泡與溶酶體結合受阻，並釋放至細胞外的主要機制。通過體內抑制HDAC6功能，就可以恢復軟骨細胞微管穩態，通過阻斷自噬型鈣化囊泡的釋放，實現骨關節病軟骨病理性鈣化及退變的逆轉。”焦凱解釋道。

　　關節腔藥物注射是臨床上緩解骨關節病患者疼痛症狀的常用治療手段。焦凱團隊創新性地使用了大鼠顳下頜關節腔注射技術，證明在大鼠體內抑制HDCA6功能，可以實現骨關節病軟骨病理性鈣化及退變的逆轉。

　　“因此，這項研究既發現了一個新的藥物靶點，又證明了顳下頜關節腔注射技術治療由骨關節病軟骨病理性鈣化引發的骨關節病軟骨退變的可行性。”他説。

　　除骨關節病軟骨病理性鈣化外，動脈粥樣硬化、心臟瓣膜鈣化及異位骨化等多種疾病分別存在著血管、肌肉及韌帶等軟組織的病理性鈣化，這些疾病不僅嚴重影響機體功能，甚至危害生命。

　　記者了解到，該研究成果為以阻斷自噬型鈣化囊泡釋放為靶點，治療上述多種病理性鈣化疾病開闢了全新研究領域。此外，該團隊目前正在開展利用自噬型鈣化囊泡鈣化腫瘤細胞，阻斷腫瘤轉移的應用基礎研究。