日本的漢方新藥開發

央視國際 2004年08月24日 17:36

　　日本新藥開發

　　新藥的開發的程序是一個相當漫長的過程。其先後大約需要10～20年的時間。

　　整個過程的第一步是確定作為原藥的化學結構，以此作為基本骨架，合成1000至10000種具有生物活性的類似化合物，但最後投放市場的只是這裡的一種。

　　在合成類似化合物後就進行非臨床試驗（以前叫臨床前試驗）。這種試驗是使用實驗動物，觀察作為新藥的候選化合物的有效性、安全性、一般藥理作用和體內的動態等。一般地講，通過非臨床試驗得到的數據，可以預測在人體上所産生的作用。這些作用主要是對骨髓，消化道、肝臟、腎臟、神經系統等所産生的影響。但人體常見的藥源性毒副作用，如頭痛、眩暈、手腳麻木感和視覺障礙等，通過目前的動物實驗手段進行預測還存在困難。

　　動物試驗結束以後，就進入了臨床試驗。現在是分3個階段來進行：在1期臨床試驗中，基於動物的安全性試驗數據，首先將新藥的候選化合物由健康成人志願者服用，並確定該藥的體內動態和服用劑量；2期臨床試驗以少數患者為試驗對象，進一步確認該藥的有效性、安全性、並將患者的藥物動態試驗的數據和健康成人的數據進行比較；到3期臨床試驗時，選擇多數該藥的適應證患者，通過雙盲試驗，從而更進一步判定該藥的有效性。

　　以上的臨床試驗全部結束以後，就可以整理試驗數據，向厚生大臣提交申請書，並附上有關資料，接受中央藥事審議會的審查。通過審查的品種將獲得承認和許可。在新醫藥品被認可後的第6年（藥效追加的情況下是4年），還要整理出有關藥物使用結果的資料，提交再審查的申請。這時如果該藥物被判斷為無效，那麼其許可則會被取消。獲製造認可的新醫藥品上市以後，可能會發生預想不到的毒副作用，因此有必要進行4期臨床試驗以解決在藥物製造和販賣後的問題。

　　日本的新藥審查

　　在日本，新藥開發以後，從向日本政府提交申請到獲得批准的一切申請手續均按照醫藥品製造指南進行。在提交申請時，要求提供以下試驗結果以供審查。其中的審查項目有：①開發的理由，②規格和穩定性，③毒性試驗，④藥理試驗，⑤藥物動態試驗，⑤臨床試驗。

　　日本的審查制度

　　日本的厚生省從1997年7月進行大規模的組織調整，對現行的藥事行政部門進行了最佳編成，強化了對傳染病的對策和對艾滋病治療的研究，設置了新的審查委員會。在最佳編成的藥事行政部門體制的調整中，廢止了已具有49年曆史的藥分局，並將工作重點放在醫療和醫藥品安全性的對策上。藥事行政部門的再編，不僅可以提高醫藥品許可審查制度的專業性和透明度，強化審查體制。同時，還可以針對醫藥品和醫療器械的生産單位進行安全性方面的監督，其中包括在醫療方面採取範圍廣泛的安全對策，例如防止醫療設施內的院內感染。以前的藥務局改稱為醫藥品安全局，由6個課組成。

　　日本新藥的承認和許可

　　在日本，有關醫藥品的審查分兩種，即承認和許可。承認是針對每一個藥品而言的。日本厚生省根據醫藥品生産單位提交的有關醫藥品報批的申請內容和資料，對申請品種的物質性質，有效性和安全性等進行調查，並對該醫藥品的名稱、成分、重量、用法、功效、效果和副作用進行審查。通過審查的藥品即獲得承認。許可是對申請者是否真正有能力製造藥品進行審查。如果醫藥品生産單位被判定有能力製造藥品即可獲得許可。

　　日本新藥開發的管理規範

　　日本有關新藥開發的基準有很多。

　　GLP（醫藥品非臨床試驗管理規範）是醫藥品安全性試驗實施過程中應該遵守的規範。根據日本的藥事法，為了申請醫藥品製造（輸入）的許可，以及老産品中的部分規格需要變更，作為新藥重新申請時，要進行有關醫藥品安全性的非臨床試驗。藥事法規定了在非臨床試驗實施中必須遵守的事項，以確保試驗數據的可靠性。從醫藥品安全性試驗得到的數據，要寫入最終報告書中，它被認為是最終製品的數據。最終報告書和各種實驗記錄，標本等原始數據要一起保存。另外，根據制定的實驗計劃書和標準操作程序書，可以明確試驗的實施方法，保證中間環節不出漏洞。採用GLP基準，是為了保證醫藥品安全性試驗的質量（即保證信賴度）。在有關醫藥品開發的非臨床試驗中，只有安全性試驗是採用GLP基準。

　　GLP基準只適用於安全性試驗的理由是：①如果在安全性試驗中導人GLP基準，可以保證試驗整個過程的質量，確保它的信賴度；②通過臨床試驗可以確認藥效藥理，但是臨床試驗所指的副作用和安全性試驗的毒性檢索，在意義上有所不同，因此要把握醫藥品的毒性，只有通過安全性試驗；③為了使安全性試驗的數據在國際上可以相互交流，就必須遵照國際性的GLP基準，絕對地確保安全性試驗的可信性。

　　GLP適用的試驗範圍是：一次給藥毒性實驗，多次給藥毒性實驗，生殖、發育毒性實驗，依賴性實驗，抗原性實驗，變異原性實驗，癌原性實驗，局部刺激性實驗，毒性動力學實驗等等。

　　GCP（醫藥品臨床試驗管理規範）是醫藥品臨床試驗實施中所採取的規範。藥事法規定，在申請醫藥品的製造（輸入）許可時，應提交臨床試驗（治療試驗）時收集的資料。臨床試驗應基於倫理方面的考慮，以科學的態度恰當地進行實施。GCP是從事治療試驗的醫療機關，醫生、企業等的有關人員應該遵守的制度。同時，GCP也確保了試驗結果的可靠性。GCP尊重赫爾辛基宣言的精神，論述了的有關倫理方面的思想。

　　日本的GCP由4大部分組成：①試驗委託人和醫療機關之間有關治療試驗實施所締結的契約；②在實施治療試驗的和醫療機關中設置治療試驗審查委員會；③確實保護被試驗者的人權；④保管治療試驗時GCP遵守情況的記錄。GCP規定了治療試驗審查委員會的任務：根據治療試驗計劃，審議該試驗是否妥當；確認在爭取被試驗者加入治療試驗時其作法是否妥當；在治療試驗計劃作重大改動時，審議其改動是否妥當；在治療試驗進行中，聽取有關報告，必要時自已親自調查，陳述意見等等。

　　ICH是有關醫藥品開發的國際性協調組織。在國際性協調委員會的GCP（IC－GCP）中，各項目中實質內容在不斷調整。治療試驗審查委員會審查臨床試驗是否可以實施。治療試驗審查委員會在美國叫IRB，在英國叫倫理委員會.此委員會即赫爾辛基宣言所指的獨立委員會，它不直接從事臨床試驗，具有雙重觀察員的功能。更重要的是，它的責任是保護試驗者的權利、安全和福利。治療試驗審查委員會的成員是5人，要由具備醫學、口腔學和藥學專業知識的人員組成，但是至少有1人不是醫學、口腔學和藥學方面的專家。這名委員最好是知識淵博的人，希望他作為一名非專業人員，從倫理學角度進行審查，起到保護試驗者權利的作用。

　　GMP（醫藥品製造管理規範）是在醫藥品製造過程中實施質量管理時所採取的基準。日本在1983年根據厚生省藥務局長頒發的“關於醫藥品製造和質量管理的基準”的通知精神，制定了日本的GMP（JGMP），並於1976年4月正式開始實施。現在的JGMP幾經修改，已經成為國際社會公認的基準之一。近幾年圍繞GMP，規定標準化已成為其中的重要課題。標準化針對醫藥品製造和質量檢查，以科學為依據，設計生産設備、方法和條件，並確保這些項目能夠達到預期目標。

　　GPMSP是醫藥品上市後試驗實施中所採取的基準。它規定了醫藥品製造者在實施醫藥品上市後進行調查時應遵守的事項。GPMSP可以保證醫藥品上市後調查的正確實施，1996年新的藥事法將GPMSP予以法制化，確保醫藥品上市後調查資料的可靠性。一般來講，制藥企業在通過1期、2期、3期臨床試驗，已論證了醫藥品的有效性和安全性以後，才提出醫藥品製造的申請。此階段的試驗通過GCP基準來確保其可靠性。但是，此階段的試驗對象最多不超過2000～3000人。如果製造獲得承認，醫藥品長期使用後的有效性和大樣本的人體安全性並非得到了保證。因此，醫藥品上市後，情報的收集是必要的。這就需要進行4期臨床試驗，用以確認該醫藥品和其他藥物是否有相互作用，以及在特殊患者群（高齡者、兒童、孕婦、肝腎功能不佳者）中的用法和劑量。

　　GPP（藥房工作管理規範）1993年9月，國際藥學會議在東京召開大會，討論通過了在藥房工作中應該遵守的“藥房工作管理規範”，即GPP。它適用於為保護國民健康，防止疾病發生所進行的醫藥活動。在預防疾病發生的機構，GPP可以保證患者使用醫藥品時，既讓其發揮最大的治療效果，又儘量避免其副作用，同時還規定了藥房的藥劑師和其他醫療專業人員一道，對患者服用的醫藥品療效共同承擔責任的內容，從而保證了藥房工作的質量。GPP規定：①藥劑師無論在任何情況下，都應以患者的利益為第一；②藥房工作的中心是供給醫藥品和醫療用的各種製品，向患者進行適當的解釋和説明，提供適當的建議，並對醫藥品的使用效果進行監測；③藥劑師要努力使處方合理、經濟，恰當地使用醫藥品；④明確藥房工作的目的，對每一個患者要保證醫藥品的安全和有效，並對尚未理解以上精神的有關人員正確地就此加以傳達。GPP對上述4項進行了提示，確認了藥劑師的職責，總結其基本精神，藥房的一切工作都是為了患者。

　　（資料來源：國家中醫藥管理局中國中醫藥文獻檢索中心）