1964年	1至2月，訪問阿爾巴尼亞、突尼斯、加納、馬裏、幾內亞、蘇丹、埃塞俄比亞、索馬裏、緬甸、巴基斯坦、錫蘭（今斯裏蘭卡），提出中國政府對外經濟技術援助的八項原則。10月，在我國第一顆原子彈爆炸成功後，鄭重宣佈：在任何時候任何情況下中國都不首先使用核武器，並提出全面禁止和徹底銷毀核武器的建議。12月，在第三屆全國人民代表大會上作報告，宣佈國民經濟調整任務已經基本完成，我國將進入新的發展時期，提出我國國民經濟發展分兩步走和把我國建設成為一個具有現代農業、現代工業、現代國防和現代科學技術的社會主義強國。
1965年	1月，在第三屆全國人民代表大會第一次會議上繼續被任命為國務院總理。在中國人民政治協商會議第四屆全國委員會第一次會議上繼續當選為全國委員會主席。3至4月，訪問羅馬尼亞、阿爾巴尼亞、阿爾及利亞、阿拉伯聯合共和國（今埃及）、巴基斯坦、緬甸、印度尼西亞。6月，訪問巴基斯坦、坦桑尼亞、阿拉伯聯合共和國（今埃及）。7月，到新疆視察。
1966年	3月，赴河北邢臺地震災區視察、慰問。6月，訪問羅馬尼亞、阿爾巴尼亞。5月後，進入“文化大革命”時期。在“文化大革命”中，為維護黨和國家正常工作的繼續進行，為儘量減少損失，為保護大批黨內外幹部，作了堅持不懈的努力，費盡了心血。
1967年	1月，在北京工人體育場召開的抓革命、促生産大會上講話。2月，主持在懷仁堂召開的中央碰頭會，會上葉劍英等老一輩無産階級革命家對“文化大革命”的錯誤作法提出了強烈批評。7月，在江青、康生等煽動下，“造反派”在中南海西門外成立“揪劉（劉少奇）火線”，圍困中南海。“揪劉”活動持續近一個月，周恩來多次批評“造反派”，並堅持不搬出中南海，使他們的罪惡企圖未能得逞。
1968年	極力維護工農業生産，制止武鬥，解放幹部，促進聯合。12月4日，向新華社指示：對外宣傳中極左思潮一定要批判。
1969年	4月，出席中國共産黨第九次全國代表大會，當選為中央委員。在九屆一中全會上當選為中央政治局委員、常委。9月，會見蘇聯部長會議主席柯西金，就舉行中蘇邊界談判、防止武裝衝突等達成諒解。
1970年	4月，訪問朝鮮民主主義人民共和國。6月，批示：“防保守，排極左，仍是當前主要任務。”
1971年	3月，訪問越南。4月，指出：否定一切“是極左思潮”。7月，同美國總統國家安全事務助理基辛格在北京秘密會談。9月13日起，連續三天三夜處理林彪叛國事件，使國家轉危為安。之後，主持中共中央日常工作，使各方面工作有了轉機。10月，中國在聯合國的一切合法權利得到恢復。
1972年	2月，同美國總統尼克松會談，中美雙方在上海發表《聯合公報》。5月，發現癌症。7月，提出要加強自然科學基礎理論研究。8月，再次提出要批判極左思潮。9月，與日本內閣總理大臣田中角榮會談，簽署兩國政府聯合聲明，實現了中日邦交正常化。
1973年	8月，出席中國共産黨第十次全國代表大會，當選為中央委員。在十屆一中全會上當選為中央政治局委員、常委和中央副主席。10月，主持中央政治局會議，敦促加速解放幹部工作。本年國民經濟逐步回升，是“一五”計劃以來增長最快的一年。
1974年	6月1日，病重住院，此後，在醫院中仍工作不止。9月30日，出席慶祝中華人民共和國成立二十五週年招待會。這是他最後一次出席國慶招待會。
1975年	1月，在第四屆全國人民代表大會第一次會議上作《政府工作報告》，重新提出向四個現代化宏偉目標前進。在會上繼續被任命為國務院總理。9月7日，在醫院最後一次會見外賓。12月20日，最後一次約中央部門負責人談工作。
1976年	1月8日，在北京逝世。