1946年	1月上旬，作為中國共産黨代表同馬歇爾、張群組成的三人委員會，通過談判，達成停止軍事衝突的協議。1月10日至31日，率中共代表團參加國民黨在重慶召開的政治協商會議。5月3日，率中共代表團由重慶遷至南京。隨後與軍事三人小組其他兩方人員赴湖北宣化店阻止國民黨軍隊向中原解放區進攻，並同中原部隊領導人研究、部署了突圍方案。這期間，周恩來極力防止內戰，爭取實現國內和平，但國民黨軍隊終於在6月26日大舉進攻中原解放區，全面內戰爆發。11月19日，周恩來率中共代表團返延安。12月，兼任中共中央城工部部長。
1947年	3月18日，和毛澤東等撤離延安，之後轉戰陜北，協助毛澤東指揮全國各戰場的人民解放戰爭，同時領導國民黨統治區的第二條戰線鬥爭。8月，代理中央軍委總參謀長。
1948年	4月下旬，到河北省建屏縣西柏坡（今屬平山縣），協助毛澤東組織指揮遼沈、淮海、平津三大戰役。
1949年	3月25日，和毛澤東等率中共中央機關進入北平。4月，率中共代表團同國民黨政府代表團在北平談判，提出《國內和平協定（最後修正案）》，南京國民黨政府拒絕接受。21日，人民解放軍強渡長江。6月，在新政治協商會議籌備會常務委員會上當選為新政協籌備會常務委員會副主任、《共同綱領》起草小組組長。9月，出席中國人民政治協商會議第一屆全體會議，在會上作《關於〈中國人民政治協商會議共同綱領〉草案的起草經過和特點》的報告；當選為中國人民政治協商會議全國委員會委員、中央人民政府委員。10月，當選為第一屆政協全國委員會副主席，被任命為政務院總理兼外交部長、中國人民革命軍事委員會副主席。12月，指出中國經濟建設要以農業為基礎，以工業為領導。
1950年	1至2月，和毛澤東在莫斯科同蘇聯領導人會談，簽署《中蘇友好同盟互助條約》。6月25日，朝鮮戰爭爆發。9月15日，美軍在仁川登陸，準備越過“三八線”。30日，周恩來指出“不能聽任帝國主義者對自己的鄰人肆行侵略而置之不理”。10月上旬，美軍越過“三八線”向朝中邊境進犯。周恩來協助毛澤東組織和領導抗美援朝戰爭。
1951年	2月，周恩來、陳雲等六人領導小組成立，組織領導第一個五年建設計劃的編制工作。7月10日，朝鮮停戰談判開始，直接領導中國方面的談判工作。12月，兼任中央轉業委員會主任。
1952年	4月，作《我們的外交方針和任務》的報告，指出我國堅持和平的外交政策。8月，主持擬出《中國經濟狀況和五年建設的任務》，提出“全黨的領導和工作重心轉到經濟建設方面”。
1953年	1月，任中華人民共和國憲法起草委員會委員、選舉法起草委員會主席。12月，提出和平共處五項原則。
1954 年	2月，主持研究國家體委工作，提出要為保衛祖國、建設社會主義鍛鍊身體。4月，率中國代表團出席日內瓦會議。6月下旬，訪問印度、緬甸，與兩國總理分別發表聯合聲明，共同倡導以和平共處五項原則為處理國家關係的指導原則。7月，日內瓦會議達成印度支那停戰協議。回國途中訪問德意志民主共和國、波蘭、蘇聯、蒙古。9月，在第一屆全國人民代表大會上作《政府工作報告》，提出要在我國“建設起強大的現代化的工業、現代化的農業、現代化的交通運輸業和現代化的國防”。在會上被任命為國務院總理，仍兼外交部部長。12月，當選為第二屆政協全國委員會主席。
1955年	3月，主持國務院全體會議討論西藏工作，指出要想方設法減輕西藏人民的負擔，由國家給以財政補助。4月，率中國代表團抵印度尼西亞萬隆參加亞非會議，在會上提出“求同存異”的方針，促進了會議的成功。會後訪問了印度尼西亞，雙方簽訂了《中國和印度尼西亞關於雙重國籍問題的條約》。6月，在中國科學院學部成立大會上講話。
1956年	1月，作《關於知識分子問題的報告》，指出知識分子是工人階級的一部分。會後，主持制訂十二年科技規劃。5月，談文藝要貫徹“百花齊放，推陳出新”的方針。9月，出席中國共産黨第八次全國代表大會，作《關於發展國民經濟的第二個五年計劃的建議的報告》，在會上當選為中央委員。在八屆一中全會上當選為中共中央副主席、政治局常務委員。11至12月，訪問越南、柬埔寨、印度、緬甸、巴基斯坦。
1957年	1至2月，訪問蘇聯、波蘭、匈牙利、阿富汗、印度、尼泊爾、錫蘭（今斯裏蘭卡）。8月，在青島出席民族工作座談會，系統闡述中國共産黨關於民族工作的理論和政策。12月，在中國人民解放軍駐上海陸海空軍軍官大會上作《進一步提高軍隊的政治素養》的報告。
1958年	2月，訪問朝鮮民主主義人民共和國，宣佈中國人民志願軍全部撤出朝鮮。6月，批准創辦中國科技大學。
1959年	1至2月間，率中共代表團參加蘇共第二十一次代表大會。4月，在第二屆全國人民代表大會第一次會議上作《政府工作報告》，繼續被任命為國務院總理。在中國人民政治協商會議第三屆全國委員會第一次會議上繼續當選為政協全國委員會主席。
1960年	4月，訪問緬甸、印度、尼泊爾。5月，訪問柬埔寨、越南、蒙古。8月，接見日本日中貿易促進會專務理事鈴木一雄等，提出對日貿易三原則。8至9月間，主持制定對國民經濟“調整、鞏固、充實、提高”的八字方針，這個方針在翌年1月中共八屆九中全會上通過。10月1日，和緬甸總理吳努簽訂中緬邊界條約。
1961年	1月，率友好代表團訪問緬甸。4至5月，到河北省邯鄲地區農村調查研究。10月，率中國共産黨代表團參加蘇共第二十二次代表大會。
1962年	1至2月，出席中共中央擴大的工作會議，在會上提倡“説真話，鼓真勁，做實事，收實效”，指出：“這四句話歸納起來就是：實事求是。”3月，在全國科學工作會議、戲劇創作會議上作《論知識分子問題》的報告，並在全國人大二屆三次會議上作《政府工作報告》，肯定知識分子的絕大多數是“屬於勞動人民的知識分子”。4月，在政協第三屆全國委員會第三次會議上致閉幕詞，著重講我國國內人民民主統一戰線的新發展，提出“要團結一切可以團結的力量，動員更多可以動員的因素，來參加社會主義建設，擴大我們的民主生活”。11月起，主持領導尖端科技的中共中央專門委員會的工作。
1963年	1月，在上海市科學技術工作會議上提出：“我們要實現農業現代化、工業現代化、國防現代化和科學技術現代化，把我們祖國建設成為一個社會主義強國，關鍵在於實現科學技術的現代化。”12月，訪問阿拉伯聯合共和國（今埃及），闡明中國同阿拉伯國家關係的五點立場，隨後訪問了阿爾及利亞、摩洛哥、阿爾巴尼亞。