中華人民共和國成立後，周恩來一直任政府總理，1949～1958年曾兼任外交部長；當選為中共第八、九、十屆中央政治局常委，第八、十屆中央副主席，中央軍委副主席；政協全國委員會第一屆副主席，第二、三、四屆主席。擔負著處理黨和國家日常工作的繁重任務。1949～1952年他成功地組織領導了國民經濟的恢復工作，到1952年底，全國工農業總産值均達到歷史的最高水平。1953～1957年“一五”計劃期間，他領導了以156個建設項目為中心的工業建設，為中國工業化奠定了初步基礎。1954年他提出建設現代工業、農業、交通運輸業和國防的四化目標，組織制定了《1956年至1967年科學發展規劃》，推動了國家科技事業的迅速發展。1961～1965年為糾正“大躍進”帶來的失誤，扭轉經濟困難局面，他和劉少奇、鄧小平領導了國民經濟的調整工作，使國民經濟逐步得到恢復和發展。他強調建成社會主義強國，關鍵在於實現科學技術現代化，主張經濟建設必須實事求是，從中國的實際出發，積極穩妥，綜合平衡。他特別關注水利建設和國防科技事業發展，併為此做出了巨大貢獻。他對社會主義時期的統一戰線工作、知識分子工作、文化工作和人民軍隊的現代化建設也給予特殊的關注，指導這些工作取得了重要成績。

　　他參與制定和親自執行重大的外交決策。1950年朝鮮戰爭爆發，他協助毛澤東指揮中國人民志願軍作戰，並擔負了後勤保障的組織工作，領導了中國代表團的停戰談判。1954年率中國代表團參加日內瓦會議，經過談判達成協定，使越南（除南方外）、老撾、柬埔寨三國的獨立獲得國際承認。他代表中國政府提出作為國與國關係準則的和平共處五項原則，1955年在萬隆會議上主張和平共處，反對殖民主義，提倡求同存異、協商一致，使中國獨立自主的和平外交政策得到積極貫徹。他先後訪問過亞洲、非洲、歐洲幾十個國家，接待過大量來自世界各國的領導人和友好人士，為增進中國人民與世界人民的友誼，擴大中國的國際影響做出了重要貢獻。

　　“文化大革命”期間，他在非常困難的處境中，為儘量減少“文化大革命”所造成的損失，使黨和國家還能進行許多必要的工作，勉力維持國民經濟建設；為保護大批領導幹部和民主人士，恢復和落實黨和國家的政策，作了堅持不懈的努力。他同林彪、江青集團進行了各種形式的鬥爭，在挫敗林彪、江青集團種種分裂和奪權陰謀活動中，起到了控制和穩定局勢的重要作用。他為開拓外交新局面，實現中美緩和、中日關係正常化和恢復中國在聯合國的席位，做出了卓越貢獻。

　　1972年他被診斷出患有膀胱癌後，仍然堅持工作。在1975年的第四屆全國人民代表大會第一次會議上，代表中國共産黨重新提出在中國實現工業、農業、國防和科學技術現代化的目標，鼓舞了人民戰勝困難的信心。1976年1月8日在北京逝世。他的逝世受到極廣泛的悼念。由於他一貫勤奮工作，嚴於律己，關心群眾，被稱為“人民的好總理”。1976年4月清明節前後，在北京天安門廣場，大批黨員、工人、學生、幹部甚至士兵和農民，為了紀念他，也為反對當時還當權的“四人幫”，舉行自發的集會，被稱為“天安門事件”，併發展成為全國性的反對江青反革命集團的抗議運動，為中共中央政治局在1976年10月粉碎江青反革命集團奠定了群眾基礎。他的主要著作收入《周恩來選集》。