新中國成立後，彭真長期擔任黨和國家的領導職務。建國初任中央人民政府委員、政務院政治法律委員會副主任、黨組書記，後任中央政法小組組長。從1954年起，任第一屆、第二屆、第三屆全國人大常委會副委員長和第二屆、第三屆、第四屆全國政協副主席。1956年在黨的八大和八屆一中全會上，當選為中央委員、中央政治局委員、中央書記處書記，在中央書記處協助鄧小平同志負總責。建國後一直兼任中共北京市委書記，從1951年起兼任北京市市長，直至1966年5月。建國後十七年中，他作為以毛澤東為首的黨和國家領導集體的成員，為黨的建設、政權建設、經濟建設，政法工作、統戰工作、民族工作、思想理論工作、科學教育文化工作、外事工作，為首都的建設和發展，嘔心瀝血，作出了重大貢獻。在和平接管北京的過程中，彭真同志善於把原則的堅定性和策略的靈活性結合起來，依靠工人階級和勞動群眾，團結各民主黨派、無黨派民主人士、知識分子和其他一切可以團結的力量，使北京在很短的時間內，就蕩滌了舊社會遺留下來的污泥濁水，建立了新的社會秩序，實現了翻天覆地的偉大社會歷史變革。彭真同志一向尊重知識，尊重人才，對於發展科學教育文化事業給予高度重視。“文化大革命”中，彭真同志受到錯誤的批判，遭受林彪、江青一夥的殘酷迫害，失去黨內外一切職務和人身自由。即使在這種情況下，他仍然堅持學習馬列主義、毛澤東思想，總結歷史經驗，關心、思考黨和國家的前途、命運，同林彪、江青一夥進行了堅決的鬥爭。黨的十一屆三中全會後，中共中央宣佈：“文化大革命”中“強加給彭真同志的種種罪名和一切誣衊不實之詞，均應予以推倒”。