改造蛋白質能長記性？

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　　◎本報記者 張佳欣

　　提高記憶力是我們關注的永恒話題。隨著年齡的增長，人們會出現記憶力下降的現象，這是一種自然的生理規律。同時，一些疾病，如阿爾茨海默病，最常見的症狀就是記憶力減退。有沒有什麼辦法能讓人增強記憶力呢？

　　近日，發表在《科學進展》雜誌上的一篇論文稱，神經科學家設計了一種合成蛋白質，能促進老年認知退化人群的記憶功能。他們對LIMK1蛋白質進行了基因修改，並嵌入一個合成肽“分子開關”，該開關能在免疫抑制藥物的作用下被激活，可顯著提高實驗動物的記憶力。這一發現為阿爾茨海默病和其他神經退行性疾病患者帶來了希望，並有望“徹底改變神經病學領域”。

　　記憶是如何形成的？合成肽“分子開關”又是如何發揮作用的？圍繞這些問題，科技日報記者採訪了論文第一作者、意大利聖心天主教大學生理學副教授克裏斯蒂安·裏波利，以及論文資深作者、意大利聖心天主教大學醫學院神經科學系主任、生理學和心理學教授克勞迪奧·格拉西。

　　記憶是一個複雜的過程

　　“記憶是一個複雜的過程，涉及位於大腦特定區域（如海馬體）連接神經元的突觸的改變。這種突觸改變的現象叫突觸可塑化。”格拉西説。

　　裏波利在採訪中向記者介紹了記憶的形成過程：“記憶通常被理解為外顯記憶。而外顯記憶包括關於地點、人和物體的信息。臨床證據和對哺乳動物的臨床前研究已經確定了參與信號處理和記憶形成的關鍵大腦區域包括海馬體和內側顳葉的相關區域。”

　　在這些大腦區域的神經回路中，突觸通過電信號傳遞信息。這些傳遞導致蛋白質修飾、激活或失活以及蛋白質表達的變化，這反過來又引發了突觸連接強度的長期變化。這些蛋白質的改變能夠讓人在某些時刻回憶起相同神經元的激活，從而有助於隨著時間的推移保存和恢復記憶。

　　那麼，記憶是如何增強和減弱的？裏波利表示，這與LTP有關。

　　長時程突觸可塑性指的是神經元突觸對於長時間刺激的應對。LTP就是一種重要的長時程突觸可塑性，指在一定刺激條件下，神經元之間的突觸效能可被長時間增強。樹突棘是神經元間形成突觸的主要部位。而LTP就發生在樹突棘上。在樹突棘上，數百種蛋白質可以在LTP發生期間改變功能。

　　樹突棘增強了神經網絡中的信息傳輸，對學習和記憶過程至關重要。記憶正是通過這種可塑性來調節的。

　　LIMK1與記憶力密切相關

　　裏波利説，除非受到LTP的影響，否則樹突棘會保持相對穩定的結構。結構的維持依賴於兩種蛋白質（絲切蛋白和肌動蛋白）的相反活性。肌動蛋白自然傾向於聚合，而絲切蛋白會切割肌動蛋白聚合體，從而形成一種平衡。

　　這時，就不得不提到LIMK1蛋白質了。“LIMK1蛋白質是一種激酶，一種結合腺苷三磷酸（ATP）並磷酸化其靶標的蛋白質。”裏波利説，“LIMK1蛋白質在決定神經元結構變化，即樹突棘的形成方面發揮著至關重要的作用。”

　　LIMK1蛋白質能磷酸化絲切蛋白並抑制它，同時，允許肌動蛋白聚合和擴大樹突棘。通過增加樹突棘的體積，神經元更容易進行交流。

　　“事實上，在阿爾茨海默病中，樹突棘的數量和體積都有所減少。”裏波利説。

　　此次，研究團隊的目標是調節LIMK1蛋白質的活性。用藥物控制LIMK1蛋白質意味著能夠促進突觸可塑性，從而調節記憶。

　　研究團隊設計了LIMK1蛋白質，在其中引入了一個合成肽“分子開關”，並用雷帕黴素控制該“分子開關”。

　　裏波利表示，LIMK1蛋白質與ATP結合部位靠近該“分子開關”，如果沒有雷帕黴素，合成肽“分子開關”就會保持關閉。有了雷帕黴素，合成肽“分子開關”就會被開啟，進而重新激活LIMK1蛋白質。

　　裏波利進一步介紹説，雷帕黴素是一種以其穿過血腦屏障的能力而聞名的藥物，已獲得美國食品藥物監督管理局（FDA）批准。研究表明它可以延長壽命、增強認知能力。因此，雷帕黴素可能與研究人員設計的LIMK1蛋白質協同作用，以潛在地減緩或逆轉在各種神經和精神疾病的實驗模型中觀察到的認知障礙。

　　能否用於人類還需進一步驗證

　　裏波利説：“工程化的LIMK1蛋白質通過增加海馬體的樹突棘體積和神經通訊來增強小鼠的記憶力。這種改善對於患有認知缺陷的老年小鼠來説非常顯著，它們在對新物體的識別和對物體位置的識別等測試中，表現出了記憶力增強的跡象。”

　　這種方法使研究人員能夠在生理和病理條件下操縱突觸可塑性過程和記憶。此外，格拉西強調，它為進一步工程化蛋白質的開發鋪平了道路，這些蛋白質可能會徹底改變神經病學領域的研究和治療。

　　格拉西表示，接下來，他們將在表現出記憶缺陷的神經退行性疾病（例如阿爾茨海默病）的實驗模型中驗證這種治療方法的有效性。當然，還需要更多研究，才能確認這種方法是否可以安全有效地應用於人類。