手術治療阿爾茨海默病？長期效果仍有待觀察

　　·章一新醫生不希望誇大這個手術的療效，他説，這個手術並不能讓患者的認知水平回歸正常，並且手術的長期效果仍然有待觀察，“現在隨訪時間最長的只有七八個月，需要等待更長時間的隨訪證據，和更大的樣本量，以確認它的療效。”

　　視頻裏，一名64歲的女士坐在鏡頭前，微微低著頭，眼神低垂，直直地看著某處，像是在發呆。有人問她：“今天是幾月幾號？”“現在是什麼季節知道嗎？”“是哪一年知道嗎？”她轉了幾下眼珠，張了張嘴巴，答不上來。但在手術後第3天，她再次坐在鏡頭前，已經能直視對面的提問者，且面帶微笑。被問：“今天是星期幾？”她回答説：“星期天。”又被問：“今天是幾月幾號？”她説：“幾月幾號就矇住了，因為不上班。”回答問題時，她的手會擦擦自己的嘴，又捋捋自己的衣服。

　　這位女士是一名重度阿爾茨海默病（Alzheimer’s Disease, AD）患者，接受頸部淋巴管/結-靜脈吻合術（Lymphaticovenous Anastomosis，LVA）後，多項症狀明顯改善。她的手術由上海交通大學醫學院附屬第九人民醫院（以下簡稱“九院”）整復外科重建顯微外科中心主任章一新教授團隊開展。

　　2024年11月18日，章一新在接受澎湃科技採訪時介紹，按照這個手術的原理，阿爾茨海默病與大腦中的淋巴循環障礙有關，大腦中的代謝廢物——尤其是病理性蛋白排出減少，在大腦中累積，損害神經細胞，導致阿爾茨海默病的進展。“人體有血液系統和淋巴系統兩套系統，它們都是人體代謝廢物排出的通道。”章一新説，“我們在頸部動手術——它是連接大腦和身體的樞紐，搭個橋，把原先回流不暢的淋巴通路引流到血管，使得大腦中的代謝廢物更加順暢地排出。”

　　手術治療阿爾茨海默病的原理

　　九院的淋巴外科由張滌生院士在上世紀五六十年代創立，是九院整復外科的王牌特色專科之一，這也讓頸部淋巴管/結-靜脈吻合術進入章一新的視野。章一新説，他們在兩三年前就已經關注到這個手術，當時，一家民營醫院的院長稱這個手術可以改善阿爾茨海默病症狀，大家幾乎都是懷疑的，章一新也不例外。關注一段時間後，他在錄像中看到治療的效果不錯，於是他們團隊也開始研究，查找相關文獻後，他們認為手術的原理和結果相吻合。經過將近一年的倫理審批，2024年2月，他們啟動了一個研究性項目，開始招募患者。“我們也對原來的手術方式進行了改良。”他説，“我們對頸部解剖很熟悉，相同的術式我們過去在四肢也做，只是換了一個部位，因此難度不大，手術的損傷不大，出血也很少。”

　　2024年11月13日，美國神經內科執業醫生朱建華撰文介紹該手術的起源：“2015年，硬腦膜存在淋巴系統被正式認可，一群美國華盛頓大學的神經科學家把它發表在世界頂級雜誌《自然》。進一步研究發現屍體解剖中有老年或AD病人的硬腦膜淋巴系統損害；動物模型中堵塞硬膜淋巴可以導致小鼠腦功能紊亂。今年2月，中國海南大學周非凡實驗室在《自然-通訊》發表文章，用紅外線照射來增加老年小鼠的硬膜淋巴引流，發現對這些小鼠的認知能力有一定改善。今年6月，上海交大李霞博士及小組在英國醫學雜誌的老年精神病刊上報告了一個病人的手術結果。這是一個比較完整的試驗，包括倫理認證，病情定性、術前和術後的影像證據，術前術後的臨床評估和家人的報告。這是一個淋巴-頸靜脈對接，總結止于術後5周。”

　　對於手術的原理，朱建華保留懷疑態度。“大腦本身並無淋巴系統。在大腦外面有三層膜，由外至內是硬腦膜、蛛網膜和緊貼大腦的軟腦膜。在硬膜（最外層）上的確有淋巴系統存在，它的作用存在爭議，它和大腦實質之間還存在2道屏障。如果使硬膜上的淋巴系統加強引流，或許可以多清除一些大腦代謝産生的廢物，比如經過千折百難才到達硬膜的澱粉樣蛋白。”他寫道，“但是，澱粉樣蛋白對AD的致病影響並非唯一，也很可能是多因素中的一種，多清除一些並不會對AD的治療起到巨大和立即的作用。”

　　阿爾茨海默病是一種起病隱匿、呈進行性發展的神經退行性疾病，臨床特徵主要為認知障礙、精神行為異常和社會生活功能減退。據美國阿爾茨海默病協會（Alzheimer’s Association）數據，全球約有5500萬人患有阿爾茨海默病和其他癡呆症。AD患者的大腦有兩個主要特徵：β-澱粉樣蛋白的斑塊和由tau蛋白形成的纏結。章一新説，“我們還不明白阿爾茨海默病的具體機制，但是淋巴循環的機理講得通。”

　　需更大的樣本量、更長的隨訪確證療效

　　近兩年，日本衛材藥業（Eisai）和美國渤健公司（Biogen）聯合開發的阿爾茨海默病新藥Leqembi，和美國藥企禮來（LLY.US）的阿爾茨海默病新藥Kisunla相繼上市，可延緩早期阿爾茨海默病患者的認知障礙進展。但對於中重度患者並沒有體現出明顯療效。截至目前，阿爾茨海默病仍然不是一種可以治愈的疾病。

　　章一新告訴澎湃科技，目前有將近30名患者接受了手術，大部分是中重度阿爾茨海默病患者。“輕度的阿爾茨海默病患者症狀較輕，接受手術的願望就不強烈，手術後症狀的改善也會很輕微。中重度的阿爾茨海默病患者及家屬有很迫切的改善症狀的願望，因為很多患者已經不能行動，都不認識人了，手術後，改善就會很明顯。”

　　“現在看到的效果是，每個人的症狀都能改善，但是有的人改善得多，有的人改善得少。手術能夠減緩阿爾茨海默病的進程，甚至有可能讓病情不再進展。”章一新説，這取決於大腦中還有多少功能良好的神經細胞，“病理性蛋白對神經細胞的損害是不可逆的，如果損害太多，手術的改善就沒那麼明顯。所以建議早做。”

　　他記得第一位接受他手術的患者來自上海，那位患者手術後的第二天，記憶就出現改善，能夠認出照顧自己的親屬，認字和算數能力也有明顯進步，走路變得更加敏捷，精氣神也不一樣了，原本木訥的面部也有了更多表情。

　　但是章一新不希望誇大這個手術的療效，他説，這個手術並不能讓患者的認知水平回歸正常，並且手術的長期效果仍然有待觀察，“現在隨訪時間最長的只有七八個月，需要等待更長時間的隨訪證據，和更大的樣本量，以確認它的療效。”

　　國內很多地方的整形科、手外科、燒傷科等早早就開展了頸深淋巴-靜脈吻合手術。例如，據“中南大學湘雅醫院骨科”公眾號2024年3月24日消息，該院手顯微外科唐舉玉教授團隊為一位86歲的阿爾茨海默病患者開展頸深淋巴-靜脈吻合手術，術後該名患者的阿爾茨海默病症狀有效緩解。“鄭州市第一人民醫院”公眾號2024年9月12日消息稱，該院燒傷修復重建顯微外科狄海平主任團隊與神經內科認知功能障礙病區李艾帆主任團隊聯合章一新教授團隊共同為2位阿爾茨海默病患者開展頸深淋巴-靜脈吻合手術。

　　近期也有很多神經外科和神經內科開展該手術的消息被報道。公開信息顯示，2024年7月，山東省蓬萊人民醫院神經外科主任劉元東團隊開展了治療阿爾茨海默病的“頸深淋巴-靜脈吻合術”；2024年8月，貴州省遵義市第一人民醫院神經外科診療中心付曉紅博士等團隊為一位77歲的患者實施貴州省首例阿爾茨海默病“頸深淋巴-靜脈吻合”手術；2024年9月，哈爾濱醫科大學附屬第二醫院神經外科主任郭冕教授、河北醫科大學附屬第二醫院神經外科吳建梁教授、楊利軍主任醫師團隊聯合神經內科董梅教授團隊、上海市浦東新區浦南醫院神經外科主任趙江團隊也開展了同類手術。