賴毅原名賴玉生。 1903年7月11日生於湖南省平江縣福壽鄉陳子灣。9歲入私塾斷斷續續讀書近一年。12歲入造紙廠當童工,1924年冬在羅納川組織下參加平江思村紙工同業會,並任幹事會成員。1926年加入中國共産主義青年團,同年入國民革命軍第4軍補充團,參加北伐戰爭。1927年蔣介石發動四一二反革命政變後,脫離國民革命軍回家鄉從事革命活動,任福壽鄉農民自衛軍隊長。同年9月參加湘贛邊界秋收起義,後隨部隊到井岡山。10月轉入中國共産黨。先後任工農革命軍(後改稱工農紅軍)第1軍第1師1團班長、排長,參加了開闢和保衛井岡山革命根據地的鬥爭。